Появился регулятор гибели воспалительных клеток

Джеймс Айвз опубликовал статью, в которой сообщил, что исследователи Института Уолтера и Элизы Холл добились значительных успехов в понимании регуляторного белка воспалительной клетки MLKL, а также его роли в развитии заболеваний.

В трех исследованиях, опубликованных в журнале «Nature Communications», команда использовала расширенную визуализацию для рассмотрения ключевых этапов активации MLKL, раскрывая ранее невидимые детали о том, как этот белок управляет воспалительной формой клетки, называемой некроптозом.

Они также впервые показали, что наследственные варианты MLKL связаны с воспалительными заболеваниями человека. Изучая вариации последовательности и сравнивая структуру белков MLKL различных животных, команда также нашла доказательства того, что данный механизм подвергался эволюционному давлению, вероятно, через его роль в защите от инфекций.

Важная информация

Под MLKL традиционно принято понимать белок, который необходим для гибели клеток в результате воспалительного процесса, называемого некроптозом. В трех параллельных публикациях междисциплинарная группа значительно продвинулась в понимании структуры и функций MLKL.

Команда также обнаружила, что изменения в MLKL связаны с воспалительными заболеваниями человека, и обеспечила доказательства того, что эволюционное влияние привело к существенной вариабельности MLKL у различных видов позвоночных.

Понимание процесса гибели воспалительных клеток

Отмирание клеток – это способ, которым организм защищает себя от болезней, удаляя нежелательные или опасные элементы. В некоторых ситуациях, таких как вирусные или бактериальные инфекции, умирающие клетки вызывают воспаление, чтобы защитить соседние клетки от инфекции. Эта форма клеточной смерти называется «некроптоз» и жестко контролируется специфическими белками внутри клеток.

Адъюнкт-профессор Джеймс Мерфи сказал, что белок MLKL является важным регулятором некроптоза. В то время как MLKL и некроптоз защищают наш организм от инфекций, чрезмерный некроптоз связан с воспалительными состояниями, такими как воспалительные заболевания кишечника.

Исследовательская группа использовала несколько дополнительных подходов, чтобы лучше понять, как функционирует MLKL , что может улучшить понимание и лечение заболеваний, связанных с некроптозом.

Одно исследование, проведенное под руководством доктора Андре Самсона, предполагало использование передовых технологий визуализации для наблюдения за белком MLKL в клетках, подвергшихся некроптозу. Доктор Самсон сказал, что это позволило выявить два важных «контрольных пункта» в некроптозе.

Он отметил, что эксперты могли видеть, как MLKL менял свое местоположение, когда происходил некроптоз, сгущаясь и мигрируя в разные части клетки. Происходило это по мере того как клетка приближалась к смерти. Занимателен тот факт, что эксперты могли видеть, как активированный MLKL собирается на стыках между соседними клетками. Они предложили способ решения этой задачи. Все, что нужно было сделать, это вызвать некроптоз в окружающих клетках, что может быть формой защиты от инфекций.

Роль MLKL в воспалительных процессах

Доктор Джоанна Хильдебранд и Мария Кауппи исследовали связь между изменениями в белке MLKL и воспалительными состояниями. Доктор Хильдебранд сказала, что исследователи Института выделили вариант, который вызывал смертельное воспалительное состояние в лабораторных моделях.

Она отмечает, что представители группы обнаружили, что эта форма содержит единственную мутацию в определенной области белка, которая делает MLKL гиперактивным, вызывая некроптоз и воспаление. При поиске геномных баз данных ученые обнаружили, что подобные варианты в гене MLKL человека удивительно распространены – около десяти процентов человеческих геномов со всего мира несут измененные формы гена MLKL, которые вызывают к жизни более легко активируемую версию белка.

Команда предположила, что такой вариант может быть связан с воспалительными заболеваниями. Один из ее представителей сообщил о том, что они более внимательно изучили базы данных геномов людей с воспалительными заболеваниями, чтобы понять распространенность вариантов MLKL. Действительно, люди с аутовоспалительным состоянием таким как хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (CRMO) имели гораздо больше шансов нести две копии провоспалительного варианта гена MLKL, чем люди без воспалительного заболевания. Это первый случай, когда изменения были связаны с воспалительными заболеваниями человека. По крайней мере, так считает доктор Хильдебранд.

Эволюционное давление на MLKL

Доктор Хильдебранд отметила, что высокая частота вариантов MLKL у людей во всем мире предполагает, что «воспалительные» варианты белка могли бы предложить эволюционное преимущество. Возможно, наличие рассматриваемой формы MLKL означало, что некоторые люди могли выжить при инфекционных заболеваниях лучше, чем те люди, у которых была только менее легко активируемая форма белка.

В отдельной статье г-жа Кэтрин Дэвис привела результаты исследования трехмерной структуры MLKL у различных видов позвоночных с использованием Австралийского центра совместной кристаллизации синхротрона и CSIRO. Доктор Дэвис сказала, что обычно, когда один белок обнаруживается у разных видов позвоночных, белки имеют сходную структуру, которая была сохранена в ходе эволюции.

К нашему удивлению, структуры MLKL были совершенно разными между различными видами позвоночных, даже между близкородственными видами, такими как крысы и мыши. На самом деле, крысиный вариант настолько отличается от мышиного белка, что крысиный элемент не может функционировать в мышиных клетках. Это удивительно, поскольку многие белки взаимозаменяемы, как отметил доктор Дэвис.

Эксперты убеждены в том, что эволюционное давление, такое как инфекции, возможно, привело к существенным изменениям в MLKL по мере эволюции позвоночных. Животные с различными формами MLKL, возможно, были в состоянии пережить некоторые давления внешней среды лучше, чем другие, поэтому изменения в MLKL накапливаются гораздо быстрее, чем у многих других белков.

Вместе с данными о человеческих вариациях MLKL это говорит о том, что MLKL имеет решающее значение для клеток, чтобы сбалансировать «полезное воспаление», которое защищает от инфекций, с «вредным воспалением», которое вызывает опасные заболевания.

Долгосрочные исследования в данном направлении

Адъюнкт-профессор Джеймс Мерфи сказал, что исследование команды началось с изучения воспалительного варианта MLKL более 13 лет назад, в то время, когда роль MLKL в некроптозе была неизвестна. Самые последние открытия, сделанные междисциплинарной исследовательской группой, обеспечили огромный прогресс в области понимания некроптоза, добавив существенные детали к описанию MLKL. Это даст огромный толчок целому ряду исследований воспалительных заболеваний.

По мнению редакции портала новостей «Центропресс», это исследование может сыграть большую роль в создании новых лекарств, которые могли бы умерить воспаление, вызванное MLKL. Вместе с экспертами мы надеемся, что это может стать новым подходом к лечению целого ряда воспалительных заболеваний.